Comment prendre en charge les symptômes post-Covid ?

Comment prendre en charge les symptômes post-Covid ? Le point avec le Dr Davido

Marine Cygler

17 juin 2020

France  Dans les régions, en particulier dans le Grand-Est et en Ile-de-France, où le virus Sars-CoV2 a été très actif, les services d’infectiologie et de médecine interne reçoivent de plus en plus de patients qui ne se sentent toujours pas mieux deux mois après la maladie. Le syndrome post-Covid prend différentes formes et semble toucher particulièrement les femmes d’une quarantaine d’années, sans facteur de risque particulier.

Medscape a interrogé le Dr Benjamin Davido (Hôpital de Garches) pour mieux comprendre ce syndrome et savoir comment prendre en charge ces patients. En l’absence de recommandations officielles quant aux examens à mener, l’infectiologue en propose une liste.

Medscape édition française : Quels sont les symptômes du post-Covid ?

Dr Benjamin Davido : Ils sont extrêmement variables d’une personne à l’autre si bien qu’on a même du mal à se dire qu’il s’agit de la même maladie. Ceci dit, les symptômes les plus fréquents sont la fatigue voire l’épuisement, les douleurs musculaires et la sensation d’une oppression thoracique. Ces malades ne sont plus contagieux et n’ont aucun signe d’activité de la maladie. Ce qui est tout à fait perturbant et inhabituel pour nous médecins, c’est l’énorme décalage entre la plainte des patients et ce que nous constatons lors de la visite et à la lecture des résultats d’examens, à savoir l’absence de critères de sévérité d’une quelconque maladie. Ce décalage est d’autant plus étonnant chez des gens jeunes et en bonne santé.

Les symptômes les plus fréquents sont la fatigue voire l’épuisement, les douleurs musculaires et la sensation d’une oppression thoracique.

Qui sont les personnes concernées ?

Dr Davido : Ce sont justement des personnes jeunes et en bonne santé qui n’ont pas fait une forme sévère de Covid. On a d’un côté des sportifs de 25-30 ans pour lesquels on a l’impression qu’il leur faut de la réassurance. Ils font surtout un syndrome post-confinement avec une désadaptation à l’effort : ils n’ont pas pratiqué leur activité sportive à cause de la maladie et du confinement et leurs symptômes peuvent être attribués à cette désadaptation. De fait, lors de la reprise, ils ne parviennent plus aux résultats d’avant. Il faut que cette reprise se fasse de façon graduée.

D’un autre côté, on reçoit des femmes de 40 ans, sans antécédent pour la plupart, plus sédentaires que les jeunes sportifs, et qui se plaignent de symptômes persistants deux à trois mois après la maladie. Ce sont des symptômes fluctuants assez violents, avec des épisodes de malaise au fort retentissement sur la vie quotidienne.

Est-ce qu’il pourrait y avoir une composante auto-immune ?

Dr Davido : Dans 8 cas sur 10, il s’agit de femmes jeunes, lesquelles, on le sait, sont plus sujettes aux maladies auto-immunes. C’est pourquoi il est pertinent de rechercher des signes dysimmunitaires, c’est-à-dire des autoanticorps et en particulier les facteurs antinucléaires. Pour l’instant, il est trop tôt dans l’histoire de la maladie pour affirmer que le Covid est capable de déclencher une maladie auto-immune chronique. Reste qu’une infection en générale peut conduire à une stimulation exagérée du système immunitaire. Lors du syndrome post-infectieux, il peut se produire notamment deux événements : le corps relargue un peu de virus, ce qui expliquerait que certains patients présentent une PCR positive plusieurs semaines après la maladie, et produit des autoanticorps de façon transitoire. La question qui se pose est de savoir si le Covid a permis de démasquer une maladie auto-immune latente, oui bien si les autoanticorps, quand on les détecte (voir plus loin le bilan d’auto-immunité), vont finir par disparaître avec le temps.

Quelle est la conduite à tenir pour les médecins de ville ?

Dr Davido : Je pense qu’il faut prendre en charge ces patients avec rigueur. Il ne faut écarter aucune piste sous prétexte qu’il s’agirait « seulement » d’un post-Covid. Il est impératif de faire un diagnostic différentiel au Covid car il n’est pas exclu que parmi ces patients, on diagnostique un cancer ou une embolie pulmonaire. Sur la trentaine de patients post-Covid que nous avons vus, nous n’avons, à ce jour, fait aucune découverte de pathologies graves. Je crois que la prise en charge pluridisciplinaire est importante et selon les symptômes, le patient peut être orienté également vers un rhumatologue en cas de douleurs articulaires, un cardiologue pour une douleur thoracique avec dyspnée, un dermatologue pour par exemple des manifestations cutanées type Raynaud… Un soutien psychologique me semble nécessaire. Quant à la thérapeutique, pour un symptôme qui ressemble à une myopéricardite, je conseille d’essayer la colchicine.

Il est impératif de faire un diagnostic différentiel au Covid car il n’est pas exclu que parmi ces patients, on diagnostique un cancer ou une embolie pulmonaire.

Existe-t-il une ordonnance type ?

Dr Davido : Je suis plus qu’étonné que les instances, ministère de la Santé et Direction générale de la santé (DGS), restent muettes au sujet du post-Covid. Un PNDS (protocole national de diagnostic et de soins) serait plus que le bienvenu. Il est maintenant impératif que la communauté médicale dispose d’une liste officielle des examens à effectuer. En son absence, nous avons décidé de créer une ordonnance-type pour les médecins de ville.

Je suis plus qu’étonné que les instances, ministère de la Santé et Direction générale de la santé (DGS), restent muettes au sujet du post-Covid.

Les examens que les médecins de l’hôpital de Garches et le Dr Davido préconisent :

1- Angioscanner thoracique (pour éliminer l’embolie pulmonaire, et identifier éventuellement des lésions pulmonaires du Covid) ;

2 – Si le scanner est normal, échographie cardiaque ;

3 – Bilan inflammatoire :

  • NFS
  • CRP
  • dimères

4 – Bilan de l’auto-immunité :

  • dosage des immunoglobulines
  • électrophèse des protéines
  • recherche d’autoanticorps
  • bilan thyroidien

5 – Sérologie Covid

Dans 90 % des cas, ces bilans seront normaux. Dans les 10 % restants, soit il y a un diagnostic différentiel, soit il y a des traces d’auto-immunité qu’il conviendra de contrôler un mois plus tard afin de vérifier si les autoanticorps persistent dans le temps et s’ils montent en titration pour une éventuelle maladie de système. Les patients présentant des anomalies au bilan peuvent évidemment être adressés à l’hôpital. La plupart des hôpitaux proposent maintenant ce type de consultation, mais il faut bien savoir que cela ne sert à rien qu’ils viennent en consultation sans les résultats de leurs différents examens.

Anosmie persistante et réapparition des symptômes : lancement de deux études

Si le Dr Davido n’a pas vu de cas d’anosmie persistante, d’autres infectiologues en ont observé. C’est notamment le cas de la Pr Dominique Salmon-Ceron (Hôtel-Dieu, Paris) qui estime à 10 % la proportion de patients dont la perte d’odorat se poursuit pendant de longues semaines. L’infectiologue a annoncé dans un entretien au journal Le Parisien le lancement de l’étude Covidorl, coordonnée par le centre hospitalier intercommunal André Grégoire (Montreuil) dont l’objectif est d’identifier les raisons de cette perte d’odorat à long terme. 120 patients volontaires vont tester un traitement possible reposant sur des lavages de nez avec des corticoïdes. Une seconde étude, Cororec, vise à comprendre la réapparition de différents symptômes qui avaient pourtant disparu. Il s’agit notamment d’identifier d’éventuelles pathologies sous-jacentes qui expliqueraient cette résurgence.

 

COVID-19 grave : résultats prometteurs avec l’anti-IL1 anakinra

Marine Cygler

1er juin 2020

 
 

Paris, France – Dans l’attente d’un traitement et/ou d’un vaccin, différentes stratégies ont été mises en œuvre pour éviter la détérioration des formes graves du COVID-19. A Paris, une équipe multidisciplinaire du Groupe hospitalier Paris Saint-Joseph (GHPSJ) a opté pour une stratégie reposant sur une biothérapie ciblant l’interleukine 1, l’anakinra (Kineret®, Swedish Orphan Biovitrum SARL), chez des patients atteints du SARS-CoV-2 oxygénorequérants et risquant à court terme un transfert en soins intensifs. Pour ces patients, l’administration de cette biothérapie ayant une AMM dans la polyarthrite rhumatoïde a diminué de façon remarquable le risque de décès et de passages en réanimation pour assistance respiratoire par ventilation mécanique. Cette étude observationnelle vient d’être publiée dans The Lancet Rheumatology .

« Il faut se remettre dans le contexte de la mi-mars : il n’y avait pas encore d’essai thérapeutique disponible en France et les malades arrivaient de manière massive. Il fallait absolument éviter un engorgement du service de réanimation », rappelle le Pr Jean-Jacques Mourad, chef du service de médecine Interne du GHPSJ, co-auteur de l’étude. Interrogé par Medscape édition française, il poursuit « nous avons décidé d’établir une stratégie compassionnelle pour ces patients présentant un risque de transfert en réanimation. L’anakinra s’est rapidement imposée ». L’idée : empêcher les réponses hyperinflammatoires qui ressemblent aux orages cytokiniques, et ainsi diminuer le risque d’aggravation des symptômes.

Dès que nous avons commencé avec l’anakinra… il n’y avait plus tous ces morts, ces transferts en réanimation

« Dès que nous avons commencé avec l’anakinra, nous avons pacifié la salle, il n’y avait plus tous ces morts, ces transferts en réanimation… cela a soulagé les patients mais aussi tout le personnel soignant », témoigne-t-il aujourd’hui.

« Cette étude constitue à ce jour la preuve la plus aboutie que l’anakinra peut être bénéfique pour les patients avec un orage cytokinique associé au COVID-19. La réduction significative de la mortalité liée à l’utilisation d’anakinra dans l’indication COVID-19 est encourageante », s’enthousiasme le Pr Randy Cron (rhumatologue, Université d’Alabama, Etats-Unis) dans un éditorial[2]  qui accompagne l’article.

 

Le choix de l’anakinra

Spécialiste de l’orage cytokinique, Le Pr Cron rappelle que sur la base des expériences rapportées avec d’autres coronavirus mortels, l’OMS ne recommande pas les glucocorticoïdes pour les patients COVID-19. « Cependant, cibler les cytokines a prouvé son efficacité dans d’autres syndromes d’orage cytokinique et est intéressant en raison de la faible fréquence des effets indésirables associés » écrit-t-il.

Concernant le choix de la molécule, les rhumatologues, internistes, pneumologues, pharmaciens et urgentistes du GHPSJ ont choisi l’anakinra, qui cible l’interleukine 1, en raison de sa cinétique d’action rapide adaptée à l’évolution très rapide de l’état de santé des patients atteints du Covid-19. Ce médicament agit très rapidement. Aussi, sa demi-vie est courte. « Il ne fallait pas que les patients soient trop immunodéprimés au cas où un transfert en réa aurait été nécessaire », commente le Pr Mourad.

Ajouté à cela, la bonne tolérance – pas d’augmentation des infections, ce qui est un impératif pour ces patients, et le fait que cette biothérapie soit l’une des moins onéreuses, l’anakinra a pris le dessus sur les autres stratégies.

Une réduction spectaculaire du passage en réanimation

« Nous donnons l’anakinra aux patients hospitalisés selon les besoins en oxygène et les critères biologiques d’hyperinflammation (CRP, ferritines)» explique le Pr Mourad qui indique que maintenant « plus de 125 patients ont été traités avec l’anakinra et que le signal positif est toujours présent ».

L’article paru dans le Lancet Rheumatology porte néanmoins sur un nombre moindre de patients, ceux qui remplissaient les critères et qui ont été hospitalisés sur une période de deux semaines, entre le 24 mars 2020 et le 6 avril 2020.

Ce sont donc 52 patients qui ont été inclus dans le groupe « anakinra ». Ils ont reçu l’anakinra en subcutané (100mg deux fois par jour pendant trois jours, puis 100 mg quotidiennement pendant sept jours) en plus du traitement standard. Ils ont été comparés à un groupe contrôle de 44 patients qui a reçu le traitement standard.

Notre étude reste observationnelle et il faut attendre les résultats d’essais
 

L’admission en réanimation pour assistance respiratoire par ventilation mécanique ou le décès ont concerné 13 (25%) patients du groupe anakinra, versus 32 (73%) patients dans le groupe contrôle (Risque relatif [HR] = 0,22 [IC 95% 0,11–0,41; p<0,0001). L’effet du traitement par anakinra reste significatif après analyse multivariée (RR= 0,22 [ IC 95% 0,10–0,49]; p=0,0002).

Parmi les 29 patients du groupe anakinra, toujours en vie et ne nécessitant pas d’assistance respiratoire, une diminution rapide des besoins en oxygène a été observée au bout de sept jours de traitement, le besoin moyen passant de 7L/min à JO à 2L/min à J7.

 

Quant aux effets indésirables, ils sont limités, mais une augmentation des aminotransférases hépatiques s’est produite chez 13 % des patients du groupe anakinra, contre 9 % dans le groupe contrôle. Jean-Jacques Mourad précise qu’aucune hépatite fulgurante n’est survenue.

 

Pour les pays actuellement touchés par la « vague »

Différents essais thérapeutiques évaluent aujourd’hui la stratégie de blocage de l’IL-1 pour des patients atteints de Covid-19 avec des signes d’hyperinflammation. « En attendant les résultats de ces essais, trois petites séries de cas ont rapporté des bénéfices de l’anakinra chez des patients COVID-19 » indique le Pr Randy Cron.

C’est un traitement… qui a vraiment évité la saturation de notre capacité de réanimation
 

« Notre étude reste observationnelle et il faut attendre les résultats d’essais. Cela dit, notre niveau de preuve est un niveau 2, ce qui n’est pas mauvais », explique le Pr Mourad considérant que l’approche du GHPSJ pourrait intéresser les pays, notamment le Brésil, qui voient arriver la vague. « C’est un traitement bien toléré, en sous-cutané et qui a vraiment évité la saturation de notre capacité de réanimation ».
 

COVID-19: les effets CV de l’hydroxychloroquine confirmés par une vaste étude de pharmacovigilance

Vincent Richeux

2 juin 2020

 
 
 

Paris, France — Selon une analyse de pharmacovigilance française portant sur plusieurs millions de rapports d’effets indésirables émis au niveau international (base de données OMS), l’hydroxychloroquine, mais surtout l’azithromycine, et l’association des deux produits ont bien un impact délétère sur le système cardiovasculaire, même si cette toxicité reste rare. Les résultats ont été publiés dans Circulation.

« Notre étude confirme qu’il y a un risque d’effets cardiaques indésirables, potentiellement mortels, avec le traitement par l’hydroxychloroquine. Le signal indiquant une toxicité cardiaque reste toutefois très faible. En près de 50 ans de prescription, les cas d’arythmies rapportés sont rares », a commenté, auprès de Medscape édition française, le Pr Christian Funck-Brentano (Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris).

Le risque apparait suffisamment faible pour se permettre de poursuivre, sous contrôle, les essais randomisés contre placebo afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque de ce traitement en prévention d’une aggravation de l’infection par le SARS-CoV-2, estime le Pr Funck-Brentano.

Pourquoi cette analyse de pharmacovigilance de grande ampleur ?

L’hydroxychloroquine est un médicament indiqué en rhumatologie pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices, essentiellement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux. Son potentiel effet néfaste sur la fonction cardiovasculaire, connu depuis longtemps, était documenté jusque-là par quelques cas décrits dans des populations hétérogènes, explique le Pr Funck-Brentano.

 

Lorsque l’hydroxychloroquine a été envisagé en combinaison avec le macrolide azithromycin pour traiter les patients atteints du Covid-19, le Dr Joe-Elie Salem (Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris) a décidé de lancer une analyse portant sur un maximum de données sur les effets indésirables des médicaments. L’objectif était d’évaluer plus précisément le risque d’effets indésirables associés à ces deux médicaments avant d’en recommander l’usage à plus large échelle.

21 millions de rapports de pharmacovigilance

L’étude s’est appuyée sur la base mondiale de données de pharmacovigilance de l’OMS comprenant plus de 21 millions de rapports d’effets indésirables, toutes classes de médicaments confondues, provenant de plus de 130 pays, rédigés entre novembre 1967 et mars 2020, principalement avant l’apparition de la pandémie de Covid-19.

Dans cette analyse, les chercheurs ont repris les déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires chez les patients prenant de l’hydrochloroquine, de azithromycine ou les deux et les ont comparés à ceux associés à tous les autres médicaments présents dans la base de données.

Au total, plus de 76 800 cas d’effets indésirables cardiaques ont été rapportés avec l’hydroxychloroquine seule. Parmi eux, 28% étaient suspectés d’être directement en lien avec le traitement. Une prolongation de l’intervalle QT (LQT) ou une torsade de pointe (TdP), des complications habituellement associées à ce traitement, ont été identifiées chez 136 patients sous hydroxchloroquine.

Pour, l’azithromycine, 89 700 patients présentant des effets indésirables de ce type ont été identifiés, dont un LQT ou une TdP chez 223 d’entre eux. Dans 61% des cas, les effets indésirables d’origine cardiaque étaient suspectés d’être directement associés à l’antibiotique.

Une combinaison plus à risque

L’analyse des données montre que, parmi les cas suspects et en comparaison avec les effets indésirables observés avec tous les autres médicaments, il existe chez les patients prenant de l’hydroxychloroquine ou de l’azithromycine une proportion significativement plus importante du nombre de cas de tachycardie ventriculaire et/ou de LQT, y compris de TdP par rapport aux autres effets indésirables déclarés pour ces médicaments.

 

La combinaison hydroxychloroquine+azithromycine était corrélée à davantage de cas rapportés de LQT et/ou TdP comparativement aux cas identifiés avec l’un ou l’autre des médicaments pris seuls (respectivement 1,5% des effets indésirables cardiaques déclarés contre 0.6%).

 

Chez les patients présentant une torsade de pointes, le taux de décès est de 20% sous azithromycine seule, contre 8,4% sous hydroxychloroquine seule. L’hydroxychloroquine a également été associée à une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle lorsque l’exposition était prolongée sur plusieurs mois.

 

« Des effets proarythmiques cardiaques aigus potentiellement mortels ont été décrits principalement avec l’azithromycine, mais aussi avec l’hydroxychloroquine. Leur combinaison a donné un signal plus important », ont commenté les auteurs.

 

Facteurs de risque supplémentaires

Bien que le nombre de cas soit faible, « il est important de tenir compte de ce risque d’effets indésirables cardiovasculaires dans le contexte de la prise en charge des patients atteints du Covid-19, qui peuvent présenter des facteurs de risque supplémentaires », dont l’hypokaliémie, un taux élevé d’interleukine-6 ou encore une bradycardie, concluent les chercheurs.

 

« Cette étude est robuste d’un point de vue statistique par le nombre de données traitées. Les résultats restent rassurants en ce qui concerne ce risque cardiovasculaire associé à ces traitements. Cependant, il s’agit d’une étude épidémiologique et il est essentiel de poursuivre les essais randomisés pour évaluer le bénéfice/risque de l’hydroxychloroquine dans le Covid-19 », a insisté le Pr Funck-Brentano.