Revu par Leoleli Schwartz
Au cours des deux dernières années, trois agences de réglementation ont mis à jour la notice du sémaglutide afin d’y inclure une mise en garde concernant la neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique — une affection pouvant entraîner une perte visuelle irréversible. Au cours de la même période, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a officiellement supprimé une mise en garde concernant le risque d’idées suicidaires associé aux agonistes du GLP-1, et des études ont montré que jusqu’à 39 % de la perte de poids obtenue avec ces médicaments pouvait provenir de la masse musculaire. [1] Ces évolutions illustrent à quel point le profil de sécurité de cette classe de médicaments est en train d’être réécrit à mesure que les données s’affinent.
Les effets gastro-intestinaux restent les plus fréquents et constituent la principale cause d’arrêt du traitement. Les nausées, les vomissements, la diarrhée et la constipation touchent entre 15 % et 40 % des patients traités par aGLP-1. Ces effets sont dose-dépendants et ont tendance à se concentrer sur les premières semaines. Un protocole de titrage prolongé de 16 semaines, au lieu des 8 semaines habituelles, réduit significativement la fréquence de ces événements sans compromettre l’efficacité.
Le ralentissement de la vidange gastrique — effet caractéristique de cette classe de médicaments — contribue également à l’augmentation, maintes fois documentée, du risque de maladies biliaires : une méta-analyse de 76 essais cliniques randomisés portant sur plus de 100 000 participants a mis en évidence une augmentation significative du risque de cholélithiase, de cholécystite et de cholécystectomie, en particulier à des doses élevées et lors de traitements prolongés.
Parmi les effets indésirables les moins évoqués figure le risque de malnutrition. En raison de la suppression de l’appétit provoquée par ces médicaments, une partie des patients réduit son apport calorique à des niveaux préoccupants sans s’en rendre compte. Des cas de malnutrition suffisamment graves pour nécessiter une hospitalisation ont déjà été signalés, en particulier chez les personnes souffrant de troubles alimentaires qui se procurent ces médicaments sans avoir fait l’objet d’une évaluation ou d’un suivi appropriés.
En ce qui concerne les sens, une étude de cohorte rétrospective multicentrique portant sur plus de 438 000 patients atteints de diabète de type 2 a révélé que les utilisateurs d’aGLP-1 présentaient un risque accru de 48 % de troubles généraux de l’odorat et du goût, de 81 % plus élevé de troubles de l’odorat et de 52 % plus élevé de troubles du goût par rapport à ceux qui utilisaient d’autres antidiabétiques. En pratique clinique, ces effets se traduisent par une sécheresse buccale, une mauvaise haleine et un risque accru de caries et de maladies parodontales — conséquences du ralentissement de la vidange gastrique et de l’augmentation de 32,9 % du risque de reflux gastro-œsophagien observée chez les utilisateurs de ces médicaments. Un suivi dentaire tous les trois ou quatre mois — au lieu des six mois habituels — peut atténuer ces effets, évitant ainsi la « bouche d’ Ozempic ».
Des effets rarement rapportés dans les essais cliniques ont été mis en évidence dans des analyses de données issues de la vie réelle. Une étude publiée dans la revue Nature Health a utilisé l’intelligence artificielle pour analyser plus de 410 000 publications sur Reddit et a identifié 67 000 utilisateurs d’aGLP-1 ; 43,5 % d’entre eux ont signalé au moins un effet indésirable.
Outre les effets gastro-intestinaux déjà connus, des symptômes psychiatriques — anxiété, insomnie et trouble dépressif — ont été observés chez environ 13 % des utilisatrices présentant des effets indésirables, ainsi que des symptômes liés à la reproduction chez près de 4 % d’entre elles, avec des cas signalés de saignements intermenstruels, de saignements abondants et d’irrégularités menstruelles. « Si des patientes sous ces médicaments se présentent à votre cabinet en signalant des troubles menstruels, des symptômes liés à la température ou de la fatigue, prenez ces signalements au sérieux », a déclaré à Medscape le Dr Neil Sehgal, chercheur à l’Université de Pennsylvanie, aux États-Unis. Ces résultats constituent des indices qui doivent être confirmés par des études prospectives — il ne s’agit pas de preuves causales —, mais les auteurs recommandent qu’ils fassent l’objet d’une enquête et soient documentés.
Avec l’arrivée des formulations orales, un nouveau défi clinique se pose : la polypharmacie. Contrairement aux formes injectables, le sémaglutide oral dépend de conditions d’absorption précises — jeûne, quantité d’eau limitée et intervalle de temps par rapport à la prise d’autres médicaments —, ce qui augmente le risque d’une exposition irrégulière, en particulier chez les adultes de plus de 65 ans, dont près de 40 % prennent 5 médicaments ou plus de manière continue. Des études pharmacocinétiques montrent que le sémaglutide oral augmente l’exposition totale à la lévothyroxine d’environ 33 %, ce qui a des implications importantes chez les patients atteints d’hypothyroïdie. L’absorption des bêtabloquants et des statines peut également être altérée par le retard de la vidange gastrique.
Il faut également prêter attention, lors de l’anamnèse, à un effet rarement abordé lors de la consultation : la dysfonction sexuelle. Un rapport de cas publié sur Medscape a décrit une patiente de 71 ans qui a présenté une anorgasmie deux semaines après avoir commencé un traitement par liraglutide — un symptôme qui a persisté lors du passage au sémaglutide et qui a disparu après le passage au tirzepatide. Le mécanisme le plus probable implique une vasoconstriction de la musculature lisse génitale, entraînant une diminution du débit sanguin dans cette région. Il s’agit d’un cas isolé, mais il souligne la nécessité d’inclure la fonction sexuelle dans l’évaluation des patients sous ces médicaments.
L’anticipation est donc une compétence clinique de plus en plus importante. Des données observationnelles montrent que 82,6 % des patients âgés de 75 ans ou plus interrompent leur traitement dans les deux ans contre 68,2 % des patients de moins de 65 ans, ce qui rend indispensable un ajustement progressif de la posologie chez les personnes âgées, ainsi qu’un suivi régulier de l’apport protéique et la promotion de l’entraînement de résistance afin d’atténuer la perte de masse musculaire.
Chez les femmes, la réponse a tendance à être meilleure que chez les hommes, en particulier chez celles dont le poids initial est plus faible ; en revanche, les patients atteints de diabète de type 2 ont tendance à perdre moins de poids, bien que le contrôle glycémique s’améliore davantage chez ceux présentant un taux élevé d’hémoglobine glyquée. Les variantes génétiques des récepteurs du GLP-1 et du GIP contribuent à expliquer en partie la variabilité interindividuelle observée tant au niveau de la perte de poids que de l’incidence des nausées et des vomissements — ce qui signifie qu’une réponse insatisfaisante au traitement ne reflète pas nécessairement un manque d’observance. Lorsque la réponse à la formulation orale est inférieure aux attentes, le passage à la formulation injectable peut aider à déterminer si le problème est d’ordre biologique ou s’il est lié à une absorption irrégulière du médicament.