SOS COEUR

L’œdème des pieds et des jambes est une condition médicale fréquente qui peut être à l’origine de douleurs, de faiblesse, de lourdeurs, d’inconfort, d’une limitation des mouvements et d’une détérioration de l’image corporelle. Plusieurs médicaments peuvent contribuer à l’apparition d’œdèmes, seuls ou en combinaison avec d’autres problèmes de santé.

Les œdèmes sont également associés à un âge avancé, au sexe féminin, à l’obésité, au diabète, à l’hypertension, à la douleur, au manque d’activité physique et à la limitation de la mobilité. Ces facteurs nécessitent souvent la prescription de médicaments, ce qui peut aggraver le problème. Il est donc important de savoir comment traiter ou prévenir les œdèmes induits par les médicaments.

Il existe quatre causes principales qui peuvent favoriser la survenue d’un œdème d’origine médicamenteuse :

1. L’augmentation de la pression capillaire. Des affections telles que l’insuffisance cardiaque, le dysfonctionnement rénal, l’insuffisance veineuse, la thrombose veineuse profonde et la cirrhose peuvent augmenter la pression capillaire et provoquer des œdèmes.
2. La diminution de la pression oncotique. L’hypoalbuminémie, cause principale de la réduction de la pression oncotique des colloïdes, peut résulter du syndrome néphrotique, de la néphropathie diabétique, de la néphropathie lupique, de l’amylose, d’autres néphropathies, de la cirrhose, des maladies hépatiques chroniques et de la malabsorption ou de la malnutrition.
3. L’augmentation de la perméabilité capillaire. Les lésions vasculaires, souvent associées au diabète, peuvent augmenter la perméabilité capillaire et contribuer à la formation d’œdèmes.
4. L’altération du drainage lymphatique. L’obstruction lymphatique est fréquente chez les patients souffrant de lymphœdème, de tumeurs, d’inflammation, de fibrose, de certaines infections, de chirurgie et d’anomalies congénitales. Des affections telles que les troubles de la thyroïde peuvent également provoquer une augmentation de l’albumine interstitielle et d’autres protéines sans augmentation correspondante du flux lymphatique, ce qui entraîne un lymphœdème.

Médicaments susceptibles de provoquer un œdème

• Inhibiteurs calciques. Des médicaments tels que la nifédipine et l’amlodipine peuvent augmenter la pression hydrostatique en provoquant une vasodilatation sélective des vaisseaux précapillaires, ce qui entraîne une augmentation des pressions intracapillaires. Les nouveaux médicaments lipophiles (par exemple, la lévamlodipine) présentent des taux d’œdème plus faibles. La réduction de la dose est souvent efficace. Les diurétiques ne sont pas très efficaces contre l’œdème induit par la vasodilatation. L’association des inhibiteurs calciques aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), qui induisent une dilatation postcapillaire et normalisent la pression intracapillaire, peut réduire la fuite de liquide dans l’espace interstitiel. Cette association peut être plus bénéfique qu’une monothérapie par inhibiteurs calciques à forte dose.
• Thiazolidinediones ou glitazones (p. ex. pioglitazone). Elles augmentent la perméabilité vasculaire et la pression hydrostatique. Elles agissent en stimulant le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, en augmentant la perméabilité de l’endothélium vasculaire, la sécrétion du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et la rétention rénale de sodium et de fluides. En raison d’autres effets indésirables, leur utilisation est désormais limitée.
• Agents contre la douleur neuropathique (gabapentine et prégabaline). Ces médicaments peuvent induire une vasodilatation sélective des artérioles par un mécanisme similaire à celui des inhibiteurs calciques, provoquant une augmentation des pressions intracapillaires. L’œdème apparaît généralement au cours du premier mois de traitement ou d’augmentation de la dose, et régresse souvent après la réduction de la dose ou l’arrêt du médicament.
• Agonistes dopaminergiques antiparkinsoniens. Ils augmentent la pression hydrostatique en réduisant le tonus sympathique et en dilatant les artérioles grâce à l’activité des récepteurs alpha-2 adrénergiques.
• Nouveaux antipsychotiques. Des médicaments comme la clozapine, l’ilopéridone, la lurasidone, l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone et la ziprasidone peuvent augmenter la pression hydrostatique par des effets antagonistes sur les récepteurs alpha-1 adrénergiques, provoquant une vasodilatation.
• Nitrates. Ces médicaments augmentent la pression hydrostatique en provoquant une dilatation veineuse préférentielle, ce qui entraîne une augmentation de l’accumulation veineuse.
• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ils peuvent augmenter la pression hydrostatique en inhibant la vasodilatation des artérioles rénales afférentes, en diminuant le taux de filtration glomérulaire et en stimulant le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui entraîne une rétention de sodium et d’eau. Ces effets indésirables justifient une utilisation prudente de ces agents.
• Inhibiteurs de l’ECA. Des médicaments tels que l’énalapril et le ramipril peuvent augmenter la perméabilité vasculaire. Ils réduisent le métabolisme et l’accumulation de bradykinine, qui augmente la perméabilité vasculaire et la fuite de liquide. Ces effets sont rares et sont généralement liés à des réponses allergiques.
• Insuline. Elle diminue la pression oncotique capillaire et augmente la perméabilité vasculaire. Une correction rapide de l’hyperglycémie peut entraîner une perte de la pression oncotique, tandis qu’une hyperglycémie chronique peut endommager les membranes vasculaires et augmenter la perméabilité. Ces effets sont généralement bénins et peuvent être gérés par un titrage prudent de la dose, une restriction sodique ou des diurétiques.
• Stéroïdes. Les stéroïdes ayant une activité minéralocorticoïde peuvent augmenter la rétention rénale de sodium et d’eau, entraînant une augmentation du volume sanguin. La fludrocortisone a l’activité minéralocorticoïde la plus élevée, tandis que la dexaméthasone et la méthylprednisolone ont une activité négligeable.
  

  Implications

  Il est important de comprendre comment ces médicaments provoquent des œdèmes pour une prise en charge efficace. Par exemple, dans le cas de ceux qui provoquent des œdèmes en raison d’une réduction de la pression oncotique, comme l’insuline, des titrages de dose lents peuvent aider à s’adapter aux changements d’osmolarité. Pour les médicaments provoquant des œdèmes en raison d’une augmentation de la pression hydrostatique, les diurétiques sont plus efficaces dans la prise en charge aiguë.

  Les principaux enseignements à retenir sont les suivants :

  • Sensibilisation à l’œdème induit par les médicaments. De nombreux médicaments autres que les inhibiteurs calciques peuvent provoquer des œdèmes.
  • Traitement combiné. L’association d’inhibiteurs de l’ECA ou d’ARA avec des inhibiteurs calcique peut prévenir ou réduire l’œdème induit par les inhibiteurs calciques seuls.
  • Stratégies de prise en charge des œdèmes. Les stratégies de prise en charge ou de prévention des œdèmes doivent inclure des réductions de dose ou le remplacement du médicament problématique, en particulier dans les cas graves ou réfractaires.

Alors qu’il bénéficiait d’une autorisation d’accès précoce post AMM depuis le 21 septembre 2023, le mavacamten (Camzyos, Bristol Myers Squibb) est désormais disponible en pharmacie et remboursé dans le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) chez les patients adultes avec des symptômes (stade II-III de la classification NYHA) persistants sous traitement de fond de la CMHo . C’est à ce jour le premier et seul inhibiteur sélectif de la myosine cardiaque autorisé en France. Disponible en gélules, il représente une nouvelle option de traitement de la CMHo.

« First-in-class »

La CMH symptomatique est une maladie cardiaque souvent héréditaire qui peut être chronique et évolutive. On estime sa prévalence à 1/500 soit 0,2 % de la population générale, mais elle pourrait être supérieure. La CMH peut se manifester par divers symptômes tels qu’une dyspnée et/ou une syncope à l’effort, des douleurs thoraciques, des malaises lipothymiques, des palpitations. Un souffle cardiaque et des anomalies à l’ECG peuvent également être évocateurs. La maladie peut évoluer vers une insuffisance cardiaque, une fibrillation atriale, un accident vasculaire cérébral, et une mort subite. Il s’agit d’ailleurs de la principale cause de mort subite chez le jeune adulte, en particulier chez le sportif de moins de 35 ans. Les risques de présenter ces symptômes et de développer des complications sont plus élevés en présence d’une obstruction.

Alors que jusqu’à présent, la prise en charge de la CMHo visait à améliorer les symptômes, stabiliser l’évolution de la maladie, traiter et prévenir les complications, le mavacamten est le premier traitement qui cible la physiopathologie sous-jacente de la CMH. Il s’agit en effet du premier médicament de sa catégorie à agir sur le sarcomère, l’unité contractile des cellules cardiaques. Plus précisément, le mavacamten agit en se liant à la myosine, pour que celle-ci se détache de l’actine, ce qui a pour effet de réduire les liaisons excessives entre ces deux protéines. Cette action permet au muscle cardiaque de mieux se relaxer. De fait, chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, l’inhibition de la myosine cardiaque par le mavacamten réduit l’obstruction dynamique de la chambre de chasse du ventricule gauche (CCVG) et améliore les pressions de remplissage cardiaque.

Des résultats positifs dans deux essais cliniques de phase III

L’autorisation de mise sur le marché de CAMZYOS repose sur les résultats de 2 essais cliniques de phase III, comparant mavacamten au placebo, EXPLORER-HCM et VALOR-HCM qui ont montré, chez les patients adultes symptomatiques, une amélioration des symptômes et de la capacité physique ainsi qu’une réduction du recours à la chirurgie.

L’essai de phase III EXPLORER-HCM (NCT03470545) est un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles, multicentrique et international, réalisé auprès de 251 patients adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique (classe II ou III NYHA), présentant une FEVG ≥ 55 %. Parmi eux, 92 % suivaient un traitement de fond par bêta-bloquant ou inhibiteur calcique.

Tous les critères d’évaluation primaires et secondaires ont été significativement atteints à la semaine 30 par rapport au placebo.

À la semaine 30, 37 % des patients sous mavacamten (n = 45/123) ont atteint le critère composite d’évaluation principal, correspondant soit à une amélioration de la VO₂ maximal (volume d’oxygène) d’au moins 1,5 ml/kg/min associée à une amélioration de la classe NYHA d’au moins 1 stade, soit à une amélioration de la VO₂ max d’au moins 3,0 ml/kg/min sans aggravation de la classe NYHA, versus 17 % traités par le placebo (n = 22/128).

Les patients sous mavacamten ont montré une amélioration plus importante que le groupe placebo pour tous les critères d’évaluation secondaires.

VALOR-HCM (NCT04349072) est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée auprès de 112 patients atteints de CMH symptomatique obstructive réfractaire au traitement (classe NYHA III-IV ou NYHA II avec syncope) qui étaient éligibles à la thérapie de réduction septale (TRS : gradient de la CCVG ≥ 50 mmHg et classe III-IV de la NYHA, ou classe II avec syncope à l’effort ou quasi syncope).

Le critère composite d’évaluation principal était la proportion de patients décidant de procéder à une TRS à la semaine 16 ou avant, ou demeurant éligibles à la TRS à la semaine 16. Les résultats de VALOR-HCM sont largement en faveur du mavacamten. Seulement 18% des patients dans le bras mavacamten ont eu une indication à la myomectomie contre 77% des patients dans le bras placebo. Le risque absolu était réduit de 59 %. L’ensemble des critères secondaires a par ailleurs montré une amélioration significative entre l’inclusion et la semaine 16. Le mavacamten s’est avéré efficace également sur les paramètres cliniques et échocardiographiques. L’amélioration d’une ou plusieurs classes fonctionnelles de la NYHA, du gradient d’obstruction ventriculaire gauche, du gradient lors de la manœuvre de Valsalva, du taux de NT-pro-BNP et de celui de la troponine, tous étaient améliorés par le mavacamten par rapport au placebo.

Les principaux effets indésirables rapportés dans ces deux études étaient des vertiges (17 %), une dyspnée (12 %), un dysfonctionnement systolique (5 %) et des syncopes (5 %). Ces taux sont comparables avec ceux observés sous placebo.

Mavacamten en pratique

Camzyos est indiqué chez les patients adultes pour le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) symptomatique (NYHA stade II-III) en seconde intention lorsqu’un traitement de fond optimisé par bêtabloquants, inhibiteurs calciques et/ou disopyramide est inefficace ou mal toléré.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de cardiomyopathie. Camzyos peut causer des effets secondaires graves, notamment une insuffisance cardiaque.

Il est délivré uniquement sur prescription initiale hospitalière (PIH). La prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux spécialistes en cardiologie. Camzyos se présente sous forme de gélules et existe en quatre dosages : 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg. La présentation en boite de 28 gélules est commercialisée.

Son taux de remboursement pour l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux : 65 %. Son prix est de 1 258,65 € (PFHT) et 1 383,69 € (PPTTC).

Contre-indications :

• Allergie au mavacamten ou à l’un des autres ingrédients de Camzyos ;
• prise des inhibiteurs modérés ou puissants de l’enzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP 2C19), ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 ;
• prise des inducteurs modérés ou puissants du CYP 2C19 ou du CYP 3A4 ;
• grossesse ou désir de grossesse.

L’insuffisance cardiaque est-elle un facteur de risque de cancer ? C’est ce que suggère une étude de cohorte française dont les résultats ont été présentés par le Pr Jean Sébastien Hulot (PARCC INSERM U970, Hôpital Européen Georges Pompidou APHP, Paris) au congrès de l’ESC 2024.

Auparavant, plusieurs études ont évalué le lien entre insuffisance cardiaque et cancer en raison d’un rationnel biologique, mais sans apporter de réponse claire.

Interrogé par Medscape édition française sur les mécanismes pouvant expliquer l’augmentation du risque de cancer en cas d’insuffisance cardiaque, le Pr Hulot a précisé : « des études expérimentales chez les rongeurs ont montré qu’en cas d’insuffisance cardiaque le cœur sécrète des facteurs qui induisent une prolifération cellulaire. Aussi, les mutations CHIP (Clonal hematopoiesis of indeterminate potential) acquises dans les cellules souches hématopoïétiques peuvent à la fois augmenter le risque de cancer mais aussi celui d’insuffisance cardiaque d’après des études récentes ».

Une étude rétrospective sur plus d’un million de personnes

Dans cette nouvelle étude réalisée à partir des données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI), les chercheurs ont apparié les adultes ayant eu un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque entre 2010 et 2019 (sans diagnostic de cancer antérieur) avec des patients de même sexe et du même âge sans insuffisance cardiaque et sans cancer (3 : 1).

Sur cette période, 330 867 patients adultes avec un premier diagnostic d’IC et 992 601 témoins appariés ont été identifiés, avec 54,7% de femmes et un âge moyen de 77,7±13,5 ans dans les deux groupes.

Un premier cancer a été diagnostiqué chez 28 151 (8,5%) patients atteints d’IC sur un suivi moyen de 4,3 (SD 2,8) ans, contre 77 325 (7,8%) chez les témoins sur 4,9 (SD 2,8) ans de suivi (RR non ajusté : 1,12 [1,11-1,13], P<0,001).

Après ajustement pour les principales comorbidités (cardiopathie ischémique, diabète, hypertension artérielle, dysfonctionnement rénal, obésité morbide), de l’année du diagnostic, de la région de résidence, du tabagisme et de la consommation d’alcool, les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentaient un risque accru de cancer par rapport aux témoins (RR ajusté=1,06, 95%CI [1,04-1,07] ; P<0,0001).

L’incidence de tous les types de cancer était de 21,9 (21,6-22,2) versus 17,4 (17,3-17,6) pour 1000 personnes-années chez les patients qui avaient une insuffisance cardiaque préexistante par rapport aux patients contrôles.

Le risque de nouveau cancer après un diagnostic d’insuffisance cardiaque était de 16,53% (IC 95% ; 9,88-16,76).

L’analyse par type de cancers a montré que le risque augmentait pour la plupart des cancers solides et en particulier pour le cancer du poumon (RR ajusté=1,33), et le cancer colorectal (RR ajusté=1,21) mais aussi pour les cancers hématologiques et surtout le myélome (RR ajusté=1,24).

Le risque de mortalité toutes causes confondues après un diagnostic de cancer était significativement plus élevé chez les patients présentant une IC préexistante que chez les témoins : RR ajusté 1,36 (CI 1,33-1,39), P < 0,001.

« Avec un risque de nouveau cancer après un diagnostic d’insuffisance cardiaque de 16,53 %, il serait logique de proposer des dépistages systématiques », a conclu le Pr Hulot pour Medscape édition française.

Royaume-Uni – L’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) du Royaume-Uni a publié une mise à jour sur la sécurité des médicaments concernant le risque d’interactions médicamenteuses entre l’anticoagulant warfarine et l’analgésique tramadol.

La prise simultanée de ces deux médicaments peut augmenter le rapport INR et entraîner des ecchymoses et des hémorragies graves qui, chez certains patients, peuvent être fatales, a averti l’agence.

La mise à jour a été émise en réponse à un rapport de médecin légiste envoyé à la MHRA sur le décès d’un patient qui a succombé à une hémorragie intracrânienne à la suite d’un traitement concomitant à la warfarine et au tramadol.

Le médecin légiste s’est inquiété du fait que cette interaction n’était pas bien connue et a souligné la nécessité d’en informer les professionnels de la santé.

La warfarine est un antagoniste de la vitamine K dérivé de la coumarine, utilisé pour l’anticoagulation en prophylaxie contre l’embolie en cas de cardiopathie rhumatismale, de fibrillation auriculaire ou chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques. Il est également utilisé dans la prévention et le traitement de la thrombose veineuse et de l’embolie pulmonaire, ainsi que dans le traitement des accidents ischémiques transitoires.

Faible indice thérapeutique et risque hémorragique accru

Le médicament a un faible index thérapeutique, avec un risque accru d’hémorragie dû aux interactions avec les médicaments prescrits conjointement.

L’administration concomitante de tramadol est connue pour potentialiser les effets hypoprothrombinémiques des anticoagulants coumariniques et augmenter le risque de complications hémorragiques majeures, bien que le mécanisme d’interaction n’ait pas été établi.

Bien que des rapports occasionnels aient fait état d’une élévation de l’INR et/ou d’ecchymoses ou de saignements chez des patients prenant de la warfarine après avoir commencé à prendre du tramadol, les hémorragies majeures ont été rares, et les cas mortels encore plus rares. Les rapports ont souvent été biaisés par l’utilisation concomitante d’autres médicaments ou la présence de conditions sous-jacentes susceptibles d’affecter la coagulation.

La MHRA recommande aux professionnels de la santé d’envisager une surveillance supplémentaire de l’INR si les patients commencent à prendre du tramadol ou un autre médicament, de vérifier avec les patients, lorsqu’ils prescrivent de la warfarine, les autres médicaments qu’ils prennent déjà et de s’assurer que les patients sont conscients de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent des signes d’un événement hémorragique majeur.

Ajuster la dose de warfarine lors de la coprescription ?

Pour tout patient prenant de la warfarine, les prescripteurs doivent vérifier les informations produit de tout nouveau traitement concomitant pour obtenir des conseils spécifiques sur l’utilisation avec la warfarine, et considérer si un ajustement de la dose de warfarine peut être nécessaire. Tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine, tel que l’acénocoumarol, doit être utilisé avec prudence.

Il est conseillé aux professionnels de santé d’informer les patients prenant de la warfarine de l’augmentation du risque de saignement avec certains médicaments, tels que le tramadol, et de leur recommander de consulter un médecin et de faire un test INR en urgence s’ils présentent des symptômes de saignement, notamment :

-des saignements de nez prolongés (pendant plus de 10 minutes) ;

-la présence de sang dans les vomissements, les crachats, les selles ou les urines ;

-des ecchymoses importantes ou inexpliquées ou saignement important des gencives ;

-des maux de tête inhabituels accompagnés d’une vision floue, de troubles de l’élocution, d’une perte de mouvement, de nausées ou de vomissements, de crises, d’une perte de conscience ou de vertiges ;

-de saignements abondants ou accrus pendant les règles chez les femmes, ou tout autre saignement vaginal abondant.

Les patients doivent aussi être encouragés à informer tous les professionnels de santé qu’ils prennent de la warfarine et à avoir toujours sur eux leur carte de surveillance pour les anticoagulants.

Ils ne doivent pas prendre de nouveaux médicaments ou arrêter de prendre de la warfarine sans en avoir d’abord discuté avec leur professionnel de santé.

La MHRA a déclaré que l’information sur la warfarine sera mise à jour en temps opportun pour inclure l’interaction avec le tramadol. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du tramadol indique déjà qu’il faut être prudent lors d’un traitement concomitant avec des dérivés de la coumarine tels que la warfarine, en raison de rapports faisant état d’une augmentation de l’INR accompagnée d’hémorragies et d’ecchymoses majeures chez certains patients. Bien que le risque d’hémorragie majeure soit rare dans le cadre d’un traitement à la warfarine, il peut être accru par l’utilisation concomitante de tramadol.

Allemagne – Selon une étude publiée récemment dans l’European Heart Journal , le xylitol, un édulcorant naturel très populaire aussi appelé « sucre de bouleau », pourrait être associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire. L’année dernière, des chercheurs avaient obtenu des résultats similaires pour l’érythritol.

« Les patients s’intéressent de plus en plus aux moyens non pharmacologiques d’améliorer leur santé cardiovasculaire. Les substituts du sucre comme le xylitol et l’érythritol sont intéressants parce qu’ils offrent moins de calories à base de sucre tout en conservant un goût similaire », a déclaré le Pr Ulrich Laufs, directeur du département de cardiologie de l’hôpital universitaire de Leipzig, en Allemagne.

Outre son utilisation comme édulcorant, le xylitol a montré dans certaines études qu’il avait des effets anticariogènes. C’est pourquoi il est utilisé dans des produits tels que le dentifrice, les pastilles et le chewing-gum pour prévenir les caries dentaires.

Les autorités sanitaires déconseillent les édulcorants

Les édulcorants ont longtemps été considérés comme sûrs par les autorités sanitaires. Cependant, certaines études de cohorte – mais pas toutes – ont établi un lien entre la consommation d’aliments artificiellement sucrés et les maladies cardio-métaboliques. En conséquence, en mai 2023 l’Autorité européenne de sécurité des aliments et l’Organisation mondiale de la santé ont déconseillé l’utilisation d’édulcorants pour la perte de poids et la protection contre les maladies non transmissibles.

Les études sur le xylitol et l’érythritol confirment la position prudente de ces organismes de santé. Cependant, la consommation d’édulcorants reste élevée. Le Pr Laufs insiste sur le fait que les patients devraient être interrogés spécifiquement sur leur consommation d’édulcorants lors des consultations médicales car ils ne la signalent souvent pas spontanément.

Analyses métabolomiques, expériences sur les animaux et étude sur l’homme

Auteur principal de l’étude du European Heart Journal, le Dr Marco Witkowski, du service de cardiologie, d’angiologie et de médecine intensive de l’hôpital de la Charité de Berlin, a cherché à savoir, lors d’un séjour de recherche à la Cleveland Clinic (Ohio), si la consommation de xylitol et d’érythritol augmentait le risque d’événements cardiovasculaires majeurs, tels que le décès, l’infarctus et l’accident vasculaire cérébral (AVC).

Au cours de l’étude, le Dr Witkowski et son équipe ont effectué des analyses métabolomiques sur des échantillons de sang de 1157 patients stables ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires. Ces analyses ont montré que les patients présentant des concentrations élevées de xylitol dans le sang ont connu des événements cardiovasculaires beaucoup plus graves au cours des trois années suivantes. Ces résultats ont été confirmés dans une autre cohorte de 2149 patients.

Plus précisément, ils ont constaté que le risque d’événements cardiovasculaires graves augmentait de 57 % avec des niveaux élevés de xylitol. L’étude sur l’érythritol publiée en 2023 indiquait une augmentation du risque encore plus élevée, de 80 %. D’autres études utilisant des modèles animaux et des cultures cellulaires ont confirmé ces associations. Les souris nourries au xylitol ont montré une tendance accrue à la formation de thrombus et, dans les cultures cellulaires, l’ajout de xylitol a entraîné une augmentation de l’agrégation plaquettaire. Dans une petite étude impliquant 10 volontaires sains, le Dr Witkowski et ses collègues ont observé que la consommation d’une boisson édulcorée au xylitol entraînait également une augmentation des paramètres sanguins indiquant une tendance accrue à l’agrégation plaquettaire.

Un mécanisme possible clarifié

« Ces recherches fournissent une explication physiologique aux résultats épidémiologiques », a déclaré le Pr Laufs. La tendance à l’agrégation plaquettaire joue un rôle crucial dans la survenue d’un événement aigu en cas de maladie coronarienne : « L’idée est qu’une petite fissure se forme dans une plaque qui, soit guérit, soit conduit à la formation d’un thrombus. Le xylitol semble modifier l’équilibre entre le flux sanguin et la coagulation en faveur de la formation d’un thrombus. Cela pourrait expliquer pourquoi des concentrations sériques plus élevées de xylitol sont associées à un plus grand nombre d’événements cardiovasculaires », a expliqué le Pr Laufs.

« Notre recherche indique les risques potentiels associés au xylitol, montrant que les édulcorants ne sont pas nécessairement inoffensifs comme on le croit souvent. Pour les personnes présentant déjà des risques cardiovasculaires, la consommation de xylitol pourrait constituer un danger supplémentaire pour la santé », conclut le Pr Witkowski. « Il est important que les consommateurs soient conscients de ces risques et reconsidèrent leur utilisation de ces substances ».

Sur la base de ces résultats, le Pr Laufs conseille : « Les substituts du sucre tels que le xylitol et l’érythritol ne devraient pas être recommandés d’un point de vue médical. Aucun effet positif sur la santé n’est attendu, et il existe des signes avant-coureurs – qui doivent encore être confirmés – d’effets négatifs. »

Dr Joseph W. Turek

Etats-Unis—Une transplantation cardiaque partielle chez un nouveau-né aux Etats-Unis, la première du genre, a permis d’obtenir des valves qui continuent à se développer et à fonctionner chez l’enfant 14 mois après l’opération, ont annoncé le Dr Joseph W. Turek (Duke University Medical Center, Etats-Unis) et coll. dans un cas clinique publié le 2 janvier dans le JAMA .

L’opération chirurgicale a été réalisée le 22 avril 2022. Avant l’intervention, les chirurgiens cardiaques s’étaient entraînés sur des modèles imprimés en 3D, reproduisant les malformations de leur très jeune patient.

La procédure a été réalisée au 18e jour de vie du nouveau-né d’un peu plus de 2,200 kg chez qui on avait diagnostiqué avant la naissance un tronc artériel commun (truncus arteriosus), malformation où un seul vaisseau issu du cœur donne l’aorte (AO) et les deux branches pulmonaires et un grave dysfonctionnement des valvules tronculaires. L’intervention a consisté à transplanter la partie du cœur contenant l’aorte et les valvules pulmonaires d’un nourrisson donneur ayant souffert d’une lésion cérébrale hypoxique-ischémique après mort cardiaque. Le petit garçon est sorti de l’hôpital au 30e jour post-opératoire.

A ce jour, les greffes issues de donneurs décédés, conservées à de très basses températures, constituent la norme de soins pour les implants de valvules cardiaques néonatales. Mais ces greffons ne sont pas viables et ne peuvent pas croître ou s’autoréparer. Par conséquent, les nouveau-nés receveurs doivent subir des interventions chirurgicales répétées pour changer les implants jusqu’à ce qu’une valve cardiaque de taille adulte puisse s’adapter. Les résultats cliniques sont généralement médiocres.

L’objectif de la procédure tentée par les chercheurs américains était donc de mettre en place le premier implant de valve cardiaque capable de se développer avec l’enfant.

« Nous avons appris que ces valves cardiaques partielles, lorsqu’elles sont fraîchement prélevées et que le bébé [receveur] est placé sous un traitement antirejet à faible dose, peuvent grandir avec l’enfant et fonctionner tout à fait normalement », a déclaré le Dr Joseph W. Turek à theheart.org | Medscape Cardiology.

« Il s’agit d’un nouveau domaine de la chirurgie cardiaque qui pourrait changer radicalement la façon dont nous soignons les enfants dont les valves cardiaques fonctionnent mal, en permettant la mise en place d’implants valvulaires qui grandissent avec eux ».

Un implant qui devrait durer toute une vie

La donneuse compatible était âgée de 2 jours et pesait plus de 3,600 kg. L’accouchement avait été compliqué par une lésion cérébrale ischémique hypoxique, mais l’échocardiographie a révélé des valves cardiaques structurellement normales et fonctionnelles. Le cœur a été donné après la mort cardiaque et prélevé à l’aide de techniques chirurgicales standard.

L’opération du nourrisson receveur a comporté une sternotomie, un pontage cardiopulmonaire et un arrêt cardioplégique du cœur. Les ostia de l’artère pulmonaire et les orifices de l’artère coronaire ont été disséqués, et la valve tronculaire irréparable du nourrisson a été excisée.

La racine aortique du donneur a été transplantée en premier, en utilisant le tissu du donneur pour fermer la communication interventriculaire. Ensuite, les orifices de l’artère coronaire ont été réimplantés, la voie de sortie du ventricule droit a été élargie et la racine pulmonaire a été transplantée.

Le petit garçon a reçu un traitement immunosuppresseur en période préopératoire (mycophenolate mofetil et solumedrol), suivi d’une immunosuppression après l’intervention (globuline antithymocyte, solumedrol, mycophenolate mofetil, tacrolimus).

« L’étude a montré que la procédure nécessite environ un quart de la quantité d’immunosuppresseurs nécessaire à une transplantation cardiaque complète, ce qui pourrait éviter aux patients des effets secondaires néfastes qui pourraient s’aggraver au fil des décennies », indique le communiqué de presse du Duke University Medical Center.

Pour rappel, les effets secondaires de l’immunosuppression chez les nouveau-nés ayant bénéficié d’une transplantation cardiaque classique peuvent être graves (insuffisance rénale sévère, lymphomes…).

Après 14 mois de suivi, les valves transplantées ne présentaient aucune obstruction ou insuffisance à l’échocardiographie. Aujourd’hui, près de 21 mois plus tard, le receveur se porte bien, a déclaré le Dr Turek. « Sa famille m’a fait part des nombreuses étapes qu’il a franchies, notamment son premier gâteau d’anniversaire, les vidéos de ses premiers pas et son nouvel appétit oral (il a été largement nourri par sonde gastrique pendant un certain temps). »

Dr Joseph W. Turek avec le patient.

« La raison d’être de la transplantation cardiaque partielle est que les greffes cardiaques pédiatriques se développent », écrivent le Dr Turek et ses coauteurs. « De plus, la défaillance des valves des greffes cardiaques est extrêmement rare. Alors que les résultats à long terme des transplantations cardiaques sont limités par l’inévitable dysfonctionnement ventriculaire, les transplantations cardiaques partielles épargnent les ventricules natifs et sont donc censées durer toute la vie. »

Cœurs en domino

« Bien que ce bébé ait souffert d’un truncus arteriosus, cette opération devrait s’avérer bénéfique pour un grand nombre d’affections cardiaques congénitales dont les valves sont trop petites ou fonctionnent mal », a indiqué le Dr Turek.

« Nous avons réalisé d’autres opérations de cœur partiel pour des bébés souffrant de sténose aortique, de tétralogie de Fallot avec atrésie pulmonaire et d’obstruction de la voie d’écoulement biventriculaire ».

Mais, la difficulté réside dans la disponibilité des organes.

« Bien que cette procédure permette d’utiliser des cœurs qui seraient autrement inutilisables pour une transplantation cardiaque complète, tels que des cœurs à faible fonction ventriculaire ou des cœurs prélevés sur des receveurs de transplantations cardiaques complètes (appelés cœurs dominos), la disponibilité est encore faible par rapport aux besoins. »

Avec les cœurs dominos, « on pourrait potentiellement doubler le nombre de cœurs utilisés au profit des enfants souffrant de maladies cardiaques », a souligné le Dr Turek dans le communiqué de presse.

Lors d’une procédure de cœur domino, un patient dont les valves sont saines mais qui a besoin d’un muscle cardiaque plus fort reçoit une transplantation cardiaque complète, et les valves saines sont ensuite données à un autre patient dans le besoin, créant ainsi un effet domino.

Depuis cette procédure révolutionnaire en 2022, des transplantations cardiaques partielles ont été réalisées 13 fois dans quatre centres, dont neuf à Duke, trois d’entre elles utilisant la technique du domino.

Pour l’instant, a déclaré le Dr Turek à theheart.org | Medscape Cardiology, « nous espérons recevoir des fonds pour un essai clinique qui évaluera ces valves de transplantation cardiaque partielle sur une base plus large et déterminera la dose optimale d’agent antirejet nécessaire pour maintenir la viabilité ».