Pour répondre à la pénurie d’organes, la xénotransplantation d’organes de porcs génétiquement modifiés est perçue comme une des solutions. Un nouveau consortium, XenoCure, se met en place en France pour accélérer le développement de la xénogreffe dans le pays.
Première transplantation de cœur porcin génétiquement modifié à cœur humain, aux États-Unis le 7 janvier 2022. Malgré la greffe considérée comme un succès, le patient est décédé au bout de deux mois.
Chaque année, ce sont plus de 22.000 personnes qui sont en attente de transplantation, et seulement 6.000 sont réalisées par manque d’organes, selon l’Agence de la Biomédecine. Des délais importants qui obligent certains patients à attendre jusqu’à 3 ou 4 ans, voire plus selon le type de greffe demandée, entraînant parfois le décès du malade. Pour pallier la pénurie d’organes, la xénogreffe, la transplantation de greffon d’un donneur d’espèce différente du receveur, apparaît comme une solution.
Dans le domaine de la xénotransplantation, la France a toujours été dans la course. Au début du XXe siècle, Mathieu Jaboulay greffe pour la première fois un organe de chèvre chez une femme. Quelques petites années après, le Franco-russe Serge Voronoff expérimente lui aussi la xénotransplantation en utilisant des tissus de testicules de singe chez l’homme. Des pratiques qui se sont arrêtées en raison d’échecs causés par une réponse immunologique forte, et dont l’inquiétude face aux risques de transmission de virus dans les années 1990, notamment celui du VIH, a été un découragement supplémentaire.
Alors que les Etats-Unis ont autorisé la réalisation de xénotransplantation dans le cadre de la recherche sur leur sol, où en est-on en France, et sommes-nous en retard ? Une conférence s’est tenue jeudi 6 mars 2025 à Paris pour faire le point.
Les Etats-Unis semblent en avance
Les Etats-Unis semblent plus avancés que l’Hexagone sur ce sujet. En 2021, ils ont réalisé, avec réussite, des xénotransplantations sur des patients en état de mort cérébrale. Une « preuve de concept » confirmant la faisabilité à court terme (quelques jours) de la méthode. Depuis, ils ont enclenché la vitesse supérieure en réalisant des greffes sur des patients bel et bien vivants. À ce jour, on compte sur le sol américain cinq greffes de porc en trois ans, deux cardiaques et trois rénales, qui se sont toutes soldées par un décès du patient, sauf pour la dernière sur Towana Looney agée de 53 ans qui, pour l’heure, est encore en vie.
À quoi est due cette accélération ? Alors qu’au début des années 2000 on pensait encore la xénogreffe comme de la science-fiction, pensant que d’autres solutions viendraient répondre à la pénurie d’organes, quel est le détail qui l’a fait basculer dans le champ du “possible” ? Indéniablement, c’est ce qui aura valu un prix Nobel de Chimie à la Française Emmanuelle Charpentier ; la découverte et l’ingénierie des ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9 (lire l’encadré ci-dessous).
Le système CRISPR/Cas9 permet de couper l’ADN à un endroit précis du génome. Inspiré d’un mécanisme de défense bactérien, il associe un “ARN guide”, qui cible une séquence d’ADN, à l’enzyme Cas9, qui la coupe comme des ciseaux moléculaires. Cette coupure peut ensuite être exploitée pour désactiver un gène ou insérer une séquence génétique corrigée.
L’avancée génomique a boosté celle de la xénotransplantation
Il existe plusieurs grands domaines d’enjeux pour la xénotransplantation. Le premier est immunologique, consistant à gérer l’immunosuppression. L’édition du génome par CRISPR/Cas9 donne la possibilité de modifier le génome de l’individu cible, par exemple le porc, sans générer d’anomalie, permettant ainsi de limiter le rejet du greffon par le patient humain. Pour cela, deux techniques sont adoptées : d’abord le « knock-out », pour enlever les antigènes du porc reconnus par les anticorps humains et générant un rejet, et le « knock-in », la transgénèse, pour introduire des gènes humains atténuant la réponse immunitaire.
Ces porcs génétiquement modifiés fournissent alors des organes extrêmement sophistiqués avec une meilleure compatibilité humaine. Pour gérer un autre enjeu, cette fois-ci virologique, les rétrovirus porcins (PERV) sont éliminés du génome à l’aide des ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9, limitant le risque infectieux.
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« La France n’est pas en retard »
Ces manipulations génétiques sont largement pratiquées et maîtrisées en France et à travers le globe, constituant l’une des compétences nécessaires au développement de la xénotransplantation. Aussi, l’allotransplantation, greffe où le donneur et le receveur sont de la même espèce, est déjà réalisée sur une grande diversité d’organes dans l’Hexagone ; rein, cœur, poumon, foie, pancréas, tissus, cellules… “Le pays a des compétences sur le plan immunologique, chirurgical mais aussi de savoir-faire de production”, affirme Antoine Durrbach, professeur de néphrologie à l’Hôpital Henri Mondor à l’Université Paris-Saclay.
C’est justement parce que le pays avance dans la recherche sur le sujet qu’un consortium national sur le développement de la xénogreffe est en train de voir le jour : XenoCure. L’objectif ? Regrouper tous les acteurs impliqués afin de discuter des enjeux, questions à venir, nécessités, et des compétences déjà acquises. Vétérinaires, éleveurs, médecins, chirurgiens, scientifiques… Personne n’est laissé à part. Gilles Blancho, directeur de l’Institut Transplantation Urologie Néphrologie de Nantes, insiste : « ça a commencé aux Etats-Unis et en Chine, mais la France n’est pas en retard, les règles éthiques sont différentes”.
Avant d’utiliser ces greffons chez l’humain, des essais sur modèles expérimentaux de primates non-humains seront nécessaires, comme cela a été le cas outre-Atlantique. “Avant d’arriver à utiliser ces animaux chez l’humain, il y a eu des survies de plusieurs années dans des modèles de primates (aux Etats-Unis et en Chine, ndlr). C’est ça qui va nous donner le feu vert, des immunosuppressions raisonnables (peu élevées, ndlr) ; des individus qui vont bien, avec justement des organes qui fonctionnent bien”.
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« On doit avoir à disposition les organes »
D’autres enjeux forts sont à souligner dans la xénotransplantation, comme la question de transfert de zoonose (transfert d’une maladie infectieuse de l’animal à l’humain), et notamment du risque virologique qui doit être contrôlé. La ferme de l’entreprise française Xenothera, qui élève des porcs génétiquement modifiés dans une optique de xénotransplantation, y est très attentive. « On a cette compétence d’avoir un élevage qui a des normes sanitaires suffisantes, dans un environnement sécurisé, voire hermétique, pour faire des organes sans risques », affirme Odile Duvaux, présidente de Xenothera.
La production est aussi un enjeu clé. “On a besoin d’une implantation de sources de production locales. Si on se réfère simplement à des organes qui sont produits aux Etats-Unis ou en Chine, le temps de transport est trop long. On doit avoir à disposition les organes, sur notre territoire ou dans l’espace européen, pour avoir un temps de transport le plus court possible”, ajoute Antoine Durrbach.
Une réalité dont est consciente la présidente de Xenothera : “il faut arriver à trouver une solution de production, notamment de reproduction, qui soit compatible avec les enjeux économiques. On ne peut pas faire des organes à 20.000 euros, ce n’est pas compatible avec notre vision de l’équité des soins en Europe”. Le modèle mené par Xenothera permet de le faire.
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L’éthique, une autre barrière
Pourquoi le porc reste-t-il le modèle de prédilection ? Contrairement aux primates, pour qui l’utilisation soulève d’importantes objections morales, c’est un animal déjà utilisé en médecine, et dont la physiologie et les fonctions de ses organes sont proches de celles de l’humain, facilitant la compatibilité en cas de xénogreffe. Si certaines associations de protection animale pourraient voir d’un mauvais œil la xénogreffe, les docteurs l’ont affirmé lors de la conférence : la demande vient avant tout des patients.
Malgré l’engouement et le potentiel de la recherche boosté par le consortium, il ne faut pas s’attendre à se voir greffer un rein porcin demain. Les réglementations éthiques françaises et européennes doivent être modulées. “Il va d’abord y avoir une étape réglementaire pour autoriser les études et lancer cette dynamique de 2 ou 3 ans. […] L’utilisation en routine d’un organe porcin pour traiter un patient au CHU d’à côté, ce n’est pas pour tout de suite”, relativise Olivier Thaunat, professeur de néphrologie et d’immunologie clinique au CHU de Lyon et Président de l’European Society for Organ Transplantation (ESOT). « Il est probable que l’essor des xénogreffes en clinique commence par des situations techniquement plus simples que la transplantation d’organes vascularisés, sans doute par la greffe de tissus comme les îlots de Langerhans pour guérir le diabète » ajoute-t-il.
Un dernier point à ajouter et non des moindres : la xénotransplantation n’a pas pour but de remplacer l’allogreffe, qui restera toujours la meilleure option. Elle pourra toutefois venir en complément pour accroître le nombre de greffes, et également dans certains cas, servir de solution transitoire pour maintenir un patient en vie jusqu’à l’obtention d’un greffon humain.